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私立泥門（でいもん）高等学校に通う気弱な高校生、小早川瀬那は入学早々ひょんな事から泥門高校アメフト部「泥門デビルバッツ」に主務として入ることになった。その帰り道、彼をパシリにしていた不良たちに絡まれ、逃れるために泥門駅まで爆走して駆け込み乗車をした。それを目撃したアメフト部主将ヒル魔に翌日強制的に選手にされ、唯一の取り柄である俊足で選手登録名「アイシールド21」として春大会を戦うことになる。
初戦は助っ人を多数借りながら勝ったものの、次の試合には強豪「王城ホワイトナイツ」に敗れてしまう。しかしセナは最強のラインバッカーである進に心の底から勝ちたいと思い始める。元野球部のモン太を加えて「賊学カメレオンズ」に大勝し、さらに新メンバー雪光、小結、ハァハァ3兄弟（十文字・黒木・戸叶）も加わって「太陽スフィンクス」と引き分けるが、「NASAエイリアンズ」に惜敗。
その後アメリカに来たデビルバッツメンバーはそこで前身「麻黄デビルバッツ」時代のトレーナーどぶろくと会い、強化プログラム「死の行軍」で特訓を行う。途中、瀧兄妹と知り合いながらも脱落者0で完走。
秋季東京大会を勝ち上がり、そして全国大会決勝（クリスマスボウル）出場を仲間達と共に目指していく。

アイシールド21 1話「光速の脚をもつ男」
アイシールド21 2話「アメフトやろうぜ！」
アイシールド21 3話「フィールドをねじふせろ」
アイシールド21 4話「呪いのインコ」
アイシールド21 5話「0.5秒のボディーガード」
アイシールド21 6話「炸裂！スピアタックル」
アイシールド21 7話「勝つための戦い」
アイシールド21 8話「あきらめない！」
アイシールド21 9話「キャッチの達人」
アイシールド21 10話「ヒーローの資格」
アイシールド21 11話「夕陽の誓い」
アイシールド21 12話「キャッチ！マックス！！」
アイシールド21 13話「カメレオンの恐怖」
アイシールド21 14話「灼熱のHELL TOWER」
アイシールド21 15話「アイシールドを探せ！」
アイシールド21 16話「さよなら、栗田！？」
アイシールド21 17話「キッド＆アイアンホース」
アイシールド21 18話「ろくでなしのプライド」
アイシールド21 19話「小市民は挑戦者を笑う」
アイシールド21 20話「スフィンクスの秘密兵器」
アイシールド21 21話「翔べ！デビルバット」
アイシールド21 22話「謎の少女現る」
アイシールド21 23話「無重力の男」
アイシールド21 24話「電撃！日米決戦」
アイシールド21 25話「檻の中の黒豹」
アイシールド21 26話「野生のリアル」
アイシールド21 27話「奪還！ケルベロス」
アイシールド21 28話「アメフト・ダウンタウン」
アイシールド21 29話「結成・デビルマンガンズ！」
アイシールド21 30話「地獄への境界線」
アイシールド21 31話「それぞれの決意」
アイシールド21 32話「負け犬はいるか」
アイシールド21 33話「OH！マイシスター！」
アイシールド21 34話「ゴーストの胎動」
アイシールド21 35話「孤独のデス・マーチ」
アイシールド21 36話「最後の試練」
アイシールド21 37話「遥かなる頂」
アイシールド21 38話「レギュラー決定！？」
アイシールド21 39話「クリスマスボウルへの道」
アイシールド21 40話「決戦前夜！」
アイシールド21 41話「エース消滅！？」
アイシールド21 42話「デビルバットゴースト！！」
アイシールド21 43話「伝説の60ヤードマグナム」
アイシールド21 44話「アハーハー！ボクデビュー！！」
アイシールド21 45話「ゴースト封印！？」
アイシールド21 46話「ゴーストvsスピア」
アイシールド21 47話「熱いぜ！ガッツ！！」
アイシールド21 48話「努力！根性！全力勝負！」
アイシールド21 49話「いぶし銀・ライン魂！」
アイシールド21 50話「逃げない勇気」
アイシールド21 51話「危うし！最凶のカメレオン」
アイシールド21 52話「激突！ カメレオンvsポセイドン」
アイシールド21 53話「恐怖の毒サソリ！」
アイシールド21 54話「消えた司令塔」
アイシールド21 55話「体格差の壁」
アイシールド21 56話「超速の戦い！武の女神、決す」
アイシールド21 57話「「21」を知る者」
アイシールド21 58話「悪魔vs海の神」
アイシールド21 59話「裏エースの男」
アイシールド21 60話「フィールドの約束！」
アイシールド21 61話「勝利への執念！」
アイシールド21 62話「戦慄！モビィディック・アンカー」
アイシールド21 63話「30センチの攻防！！」
アイシールド21 64話「光速の男現る！？」
アイシールド21 65話「泥門高校体育祭だァ!!」
アイシールド21 66話「スプリンター・セナ！？」
アイシールド21 67話「三人の約束」
アイシールド21 68話「最速の証明」
アイシールド21 69話「絶望のフィールド 」
アイシールド21 70話「ムサシはここにいる」
アイシールド21 71話「反撃の悪魔」
アイシールド21 72話「光速のプライド」
アイシールド21 73話「運命のキック」
アイシールド21 74話「ライバルの誓い」
アイシールド21 75話「スパイダーの脅威」
アイシールド21 76話「戻れ！ムサシ！」
アイシールド21 77話「本当の「21」」
アイシールド21 78話「その先に待つもの」
アイシールド21 79話「小早川瀬那」
アイシールド21 80話「最強のキックチーム」
アイシールド21 81話「赤い瞳の真実」
アイシールド21 82話「走れ！ムサシ！」
アイシールド21 83話「動き出した時間」
アイシールド21 84話「嵐の中の悪魔」
アイシールド21 85話「神に愛された男」
アイシールド21 86話「光と影のタイムアップ」
アイシールド21 87話「東京最強の戦士達!!」
アイシールド21 88話「泥門ハーフタイムショー」
アイシールド21 89話「開幕！シュークリームカップ！！」
アイシールド21 90話「新たなる試練」
アイシールド21 91話「闘魂！デス・クライム」
アイシールド21 92話「テキサス牧場の三兄弟」
アイシールド21 93話「友情のエール」
アイシールド21 94話「白銀の秘密兵器」
アイシールド21 95話「吹雪の壁をぶちやぶれ」
アイシールド21 96話「いざ！関東大会へ！」
アイシールド21 97話「さらば鬼兵」
アイシールド21 98話「カメレオンの逆襲！」
アイシールド21 99話「泥門高校学園祭だァ!!」
アイシールド21 100話「見えない鎖」
アイシールド21 101話「最強の悪」
アイシールド21 102話「「怖れ」を越えて」
アイシールド21 103話「鉄壁のダブルストッパー」
アイシールド21 104話「一つ欠けたライン」
アイシールド21 105話「最後のデス・ゲーム」
アイシールド21 106話「鬼神・金剛阿含」
アイシールド21 107話「敵は神龍寺にあり」
アイシールド21 108話「名探偵セナ！？」
アイシールド21 109話「キャッチの才能」
アイシールド21 110話「才能の壁」
アイシールド21 111話「出陣！デビルバッツ！」
アイシールド21 112話「悪魔vs鬼神！」
アイシールド21 113話「12人目のアスリート」
アイシールド21 114話「凡才の力」
アイシールド21 115話「ナンバーワンを懸けて」
アイシールド21 116話「戦士の意志」
アイシールド21 117話「タイムアウト・ゼロ」
アイシールド21 118話「答えなきハドル」
アイシールド21 119話「死闘の果てに」
アイシールド21 120話「超弩級！ダイナソーズ！！」
アイシールド21 121話「狼の戦場」
アイシールド21 122話「ロデオドライブ・スタンピード」
アイシールド21 123話「死角なき騎士」
アイシールド21 124話「究極の槍！！」
アイシールド21 125話「王城高校学園祭だァ!!」
アイシールド21 126話「エースへの誓い」
アイシールド21 127話「ただ、勝利のために」
アイシールド21 128話「悪魔vs光速の男」
アイシールド21 129話「王者への挑戦」
アイシールド21 130話「開戦のファンファーレ」
アイシールド21 131話「怒りのプリズンチェーン」
アイシールド21 132話「空を制する騎士」
アイシールド21 133話「王国の巨大弓」
アイシールド21 134話「無敵の城塞」
アイシールド21 135話「比類なき超人」
アイシールド21 136話「敗北の「21」」
アイシールド21 137話「運命のハーフタイム」
アイシールド21 138話「雨あがりの地上戦」
アイシールド21 139話「9999回のキャッチ」
アイシールド21 140話「二人のエース」
アイシールド21 141話「デビルスタンガン発動！」
アイシールド21 142話「悪魔の両翼」
アイシールド21 143話「執念ひとつ」
アイシールド21 144話「最後の刹那」
アイシールド21 145話「みんなアメフトやろうぜ！　Ya−ha−！」（最終話）

アイシールド21 Vo.1